煙臺海岸帶所概述通過代謝重編程突破細菌持留菌休眠屏障的新興策略
抗生素耐藥已成為全球公共衛(wèi)生和養(yǎng)殖業(yè)的重大挑戰(zhàn)，即使在使用高濃度抗生素時，仍有部分細菌能短暫存活并導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)。近日，中國科學(xué)院煙臺海岸帶研究所動物資源與活性成分挖掘利用研究組（王義鵬研究團隊）總結(jié)持留菌代謝調(diào)控領(lǐng)域最新進展，系統(tǒng)闡明外源性代謝物如何通過重編程細菌代謝逆轉(zhuǎn)其抗生素耐受性，為解決耐藥難題提供全新治療思路。
細菌持留菌：抗生素殺不死的“休眠殺手”
不同于通過基因突變產(chǎn)生耐藥性的細菌，持留菌是細菌群體中天然存在的 “休眠個體”，它們通過降低代謝活性、停止生長繁殖，讓依賴活躍代謝靶點的抗生素“無的放矢”。這類細菌廣泛存在于大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌等常見致病菌中，尤其在生物膜內(nèi)部大量聚集。
研究發(fā)現(xiàn)，臨床上許多感染病例中分離出的細菌基因型與初次感染完全一致，這說明持留菌在抗生素治療中存活下來，一旦環(huán)境適宜就會重新繁殖。其形成受多重機制調(diào)控：毒素-抗毒素（Toxin-Antitoxin，TA）系統(tǒng)會快速抑制蛋白質(zhì)合成與 DNA 復(fù)制，嚴謹反應(yīng)磷酸鳥苷[(p)ppGpp]信號通路則像“代謝剎車”，降低細菌能量消耗，而活性氧（Reactive oxygen species，ROS）應(yīng)激與群體感應(yīng)（Quorum sensing，QS）系統(tǒng)進一步協(xié)同，將細菌推入深度休眠狀態(tài)。
圖1 控制持留菌形成的綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
代謝“喚醒”策略：讓休眠菌“主動”對抗生素敏感
既然持留菌的耐藥性源于“代謝休眠”，能否通過“喚醒”代謝使其重新對抗生素敏感？本研究重點整理了近年來通過外源代謝物逆轉(zhuǎn)持留菌低代謝狀態(tài)這一策略的研究進展與分子實例，證實外源性代謝物可精準激活持留菌的核心代謝通路，打破其休眠狀態(tài)。
圖2 代謝調(diào)節(jié)可恢復(fù)細菌持久性中的抗生素敏感性
在碳代謝物中，葡萄糖、丙酮酸等常見碳源能顯著提升氨基糖苷類抗生素對大腸桿菌持留菌的殺傷效果。這些代謝物能激活糖酵解和三羧酸循環(huán)，增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）生成，進而恢復(fù)細菌細胞膜的質(zhì)子動力勢（Proton motive force，PMF）— 這是氨基糖苷類抗生素進入細菌內(nèi)部的關(guān)鍵“通道”。
圖3 糖和脂重新激活持留菌中樞代謝、增強抗生素療效和免疫清除率
氨基酸代謝物作用同樣顯著。例如，丙氨酸可通過丙酮酸循環(huán)提升細菌內(nèi)ROS水平，增強氟喹諾酮類抗生素的DNA損傷效應(yīng)；L-精氨酸不僅能在堿性環(huán)境中強化膜電位，還能破壞生物膜結(jié)構(gòu)，使深藏其中的持留菌暴露在抗生素作用下。
此外，脂質(zhì)代謝物（如，順式-2-癸烯酸）可通過調(diào)控群體感應(yīng)信號，抑制生物膜形成；核苷酸代謝物（如腺苷、尿嘧啶）則能激活嘌呤 / 嘧啶拯救通路，恢復(fù)持留菌的腺苷三磷酸（ATP）水平與蛋白質(zhì)合成，使其重新成為抗生素的靶點。
圖4 脂質(zhì)和核苷酸衍生的代謝物恢復(fù)能量代謝并破壞生物膜、使持留菌對抗生素敏感
破解耐藥難題：為臨床治療提供新方向
當前，臨床對抗持留菌主要依賴長期大劑量使用抗生素，這不僅易引發(fā)副作用，還會加速耐藥基因突變。而“代謝重編程 + 抗生素”聯(lián)合策略，具有三大優(yōu)勢：一是利用人體自身存在的天然代謝物（如葡萄糖、丙氨酸），安全性高、副作用??；二是不直接殺滅細菌，而是通過“喚醒”增強現(xiàn)有抗生素療效，降低其耐藥性進化風險；三是適用范圍廣，已在革蘭氏陽性菌（如金黃色葡萄球菌）、革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、銅綠假單胞菌）中驗證有效。
此外，本研究還討論了外源代謝物從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化所面臨的挑戰(zhàn)，包括體內(nèi)遞送、毒性評估、生態(tài)學(xué)影響與規(guī)?；a(chǎn)等，并建議未來研究需聯(lián)合藥物化學(xué)、藥劑學(xué)與藥理學(xué)，開展跨學(xué)科攻關(guān)以推動臨床驗證。
圖5 基于代謝物的抗菌佐劑臨床轉(zhuǎn)化的主要局限性和挑戰(zhàn)
相關(guān)成果以“Metabolite-driven reprogramming of bacterial persisters: Mechanisms and therapeutic opportunities for overcoming antibiotic tolerance”為題發(fā)表于國際耐藥研究領(lǐng)域權(quán)威期刊《Drug Resistance Updates》（IF=21.7），煙臺海岸帶所碩士研究生宋一曉和蘇州大學(xué)博士研究生葉子凡為共同第一作者，煙臺海岸帶所王義鵬研究員為通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、江蘇省社會發(fā)展重點研發(fā)計劃等項目支持。
文章信息：
Yixiao Song,Zifan Ye,Yipeng Wang. Metabolite-driven reprogramming of bacterial persisters: Mechanisms and therapeutic opportunities for overcoming antibiotic tolerance. Drug Resist Update. 2026,84:101322. https://doi.org/10.1016/j.drup.2025.101322
附件下載：
